Trí tuệ nhân tạo vừa tìm được kháng sinh mới tiêu diệt các vi khuẩn “cứng đầu” nhất

Các nhà khoa học từ Viện Công nghệ Massachusetts (MIT) vừa sử dụng một mô hình học sâu (deep-learning) để xác định một loại thuốc mới có thể tiêu diệt mạnh mẽ nhiều loài vi khuẩn kháng kháng sinh. Công trình đột phá này cho thấy sự thay đổi mô hình trong phát hiện kháng sinh mới và thậm chí phát hiện ra thuốc nói chung. Học sâu là một nhánh của ngành học máy (machine learning) dựa trên một tập hợp các thuật toán để cố gắng mô hình dữ liệu trừu tượng hóa ở mức cao bằng cách sử dụng nhiều lớp xử lý với cấu trúc phức tạp, hoặc bằng cách khác bao gồm nhiều biến đổi phi tuyến. Sử dụng thuật toán học sâu, các nhà nghiên cứu MIT đã xác định được một hợp chất kháng sinh mới mạnh mẽ. Trong các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, loại thuốc này đã tiêu diệt nhiều vi khuẩn gây bệnh nguy hiểm nhất trên thế giới, bao gồm một số chủng kháng tất cả các loại kháng sinh đã biết. Loại thuốc này cũng đã được thử nghiệm thành công trong hai mô hình chuột khác nhau.

Các nhà nghiên cứu MIT đã sử dụng thuật toán học máy để xác định một loại thuốc gọi là halicin tiêu diệt nhiều chủng vi khuẩn. Halicin (hàng trên cùng) đã ngăn chặn sự phát triển của kháng kháng sinh ở E. coli, trong khi ciprofloxacin (hàng dưới) thì không.
Hình: Phòng thí nghiệm Collins tại MIT

Trong nghiên cứu này, một mô hình máy tính, có thể sàng lọc hơn một trăm triệu hợp chất hóa học trong vài ngày, đã được thiết kế để chọn ra các loại kháng sinh tiềm năng tiêu diệt vi khuẩn bằng các cơ chế khác với các loại thuốc hiện có.

James Collins, Giáo sư Kỹ thuật và Khoa học Y tế của Viện Kỹ thuật và Khoa học Y tế (IMES) và Bộ môn Kỹ thuật Sinh học thuộc Viện MIT cho biết: “Chúng tôi muốn phát triển một nền tảng cho phép chúng tôi khai thác sức mạnh của trí tuệ nhân tạo để mở ra một thời đại mới của khám phá về thuốc kháng sinh. Cách tiếp cận của chúng tôi đã khám phát ra phân tử tuyệt vời này, được cho là một trong những loại kháng sinh mạnh nhất đã được phát hiện.”

Trong nghiên cứu mới của họ, các nhà nghiên cứu cũng xác định một số ứng cử viên kháng sinh đầy triển vọng khác, mà họ đang dự định thử nghiệm thêm. Họ tin rằng mô hình này cũng có thể được sử dụng để thiết kế các loại thuốc mới, dựa trên những gì nó đã tự học về cấu trúc hóa học nhằm cho phép thuốc tiêu diệt vi khuẩn.

Regina Barzilay, Giáo sư Kỹ thuật Điện và Khoa học Máy tính của Phòng thí nghiệm Khoa học Máy tính và Trí tuệ nhân tạo của MIT (CSAIL) cho biết, mô hình học máy có thể khám phá, trong silico, tức là trong không gian hóa học rộng lớn, mà nếu sử dụng cách tiếp cận thực nghiệm truyền thống có thể cực kỳ tốn kém.

Một con đường khám phá thuốc mới

Trong vài thập kỷ qua, rất ít loại kháng sinh mới đã được phát triển và hầu hết các loại kháng sinh mới được phê duyệt này là các biến thể hơi khác một chút của các loại thuốc hiện có. Các phương pháp hiện tại để sàng lọc kháng sinh mới thường rất tốn kém, đòi hỏi đầu tư thời gian đáng kể và thường bị giới hạn trong phạm vi hẹp của đa dạng hóa học.
Hơn nữa, “chúng ta đang phải đối mặt với một cuộc khủng hoảng đang gia tăng xung quanh tình trạng kháng kháng sinh và tình trạng này đang được tạo ra bởi cả hai yếu tố. Một là gia tăng mầm bệnh kháng với kháng sinh hiện có và hai là con đường mòn đang đi trong ngành công nghệ sinh học và dược phẩm nhằm tìm kiếm kháng sinh mới”, ông Collins nói.

Để cố gắng tìm ra các hợp chất hoàn toàn mới lạ, ông đã hợp tác với Barzilay, Giáo sư Tommi Jaakkola và các sinh viên của họ, Kevin Yang, Kyle Swanson và Wengong Jin, những người trước đây đã phát triển các mô hình học máy có thể được huấn luyện để phân tích các cấu trúc phân tử của các hợp chất và phân tích tương quan chúng với các đặc điểm cụ thể, chẳng hạn như khả năng tiêu diệt vi khuẩn.

Ý tưởng sử dụng các mô hình máy tính dự đoán cho sàng lọc silico không phải là mới, nhưng cho đến nay, các mô hình này không đủ chính xác để khám phá thuốc. Trước đây, các phân tử được biểu diễn dưới dạng vectơ phản ánh sự hiện diện hoặc vắng mặt của các nhóm hóa học nhất định. Tuy nhiên, các thuật toán gọi là mạng thần kinh (neural networks) mới có thể tự động tìm hiểu các biểu diễn này, ánh xạ các phân tử thành các vectơ liên tục được sử dụng để dự đoán các thuộc tính của chúng.

Trong trường hợp này, các nhà nghiên cứu đã thiết kế mô hình của họ để tìm kiếm các tính năng hóa học làm cho các phân tử có hiệu quả trong việc tiêu diệt vi khuẩn E. coli. Để làm như vậy, họ đã huấn luyện mô hình với khoảng 2.500 phân tử, bao gồm khoảng 1.700 loại thuốc được FDA phê chuẩn và một bộ 800 sản phẩm tự nhiên với cấu trúc đa dạng và có nhiều hoạt tính sinh học.

Sau khi mô hình được huấn luyện, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm nó tại Trung tâm tái chế thuốc của Viện Broad, một thư viện gồm khoảng 6.000 hợp chất. Mô hình đã chọn ra một phân tử được dự đoán là có hoạt tính kháng khuẩn mạnh và có cấu trúc hóa học khác với bất kỳ loại kháng sinh nào hiện có. Sử dụng một mô hình học máy khác, các nhà nghiên cứu cũng chỉ ra rằng phân tử này có khả năng có độc tính thấp đối với tế bào người.

Phân tử này, mà các nhà nghiên cứu quyết định gọi là halicin, xuất phát từ hệ thống trí tuệ nhân tạo viễn tưởng trong tác phẩm “2001: A Space Odyssey”, đã được khảo sát trước đây là thuốc trị tiểu đường tiềm năng. Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm nó với hàng tá chủng vi khuẩn được phân lập từ bệnh nhân và được nuôi trên đĩa thạch trong phòng thí nghiệm và phát hiện ra rằng nó có thể tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn kháng thuốc, bao gồm Clostridium difficile, Acinetobacter baumanniiMycobacterium tuberculosis. Thuốc có tác dụng chống lại mọi loài mà họ đã thử nghiệm, ngoại trừ Pseudomonas aeruginosa, một tác nhân gây bệnh phổi khó điều trị.

Để kiểm tra hiệu quả của halicin, ở trên mô hình động vật sống, các nhà nghiên cứu đã sử dụng nó để điều trị cho những con chuột bị nhiễm Acinetobacter baumannii, một loại vi khuẩn đã lây nhiễm nhiều lính Mỹ đang đóng quân ở Iraq và Afghanistan. Chủng Acinetobacter baumannii mà họ sử dụng có khả năng kháng tất cả các loại kháng sinh đã biết, nhưng việc sử dụng thuốc mỡ chứa halicin đã loại bỏ hoàn toàn các bệnh nhiễm trùng trong vòng 24 giờ.

Các nghiên cứu sơ bộ cho thấy rằng halicin tiêu diệt vi khuẩn bằng cách phá vỡ khả năng duy trì gradient điện hóa trên màng tế bào của chúng. Gradient này là cần thiết, cùng với các chức năng khác, để tạo ra ATP (các phân tử mà các tế bào sử dụng để dự trữ năng lượng), vì vậy nếu gradient này bị phá vỡ, các tế bào sẽ chết. Các nhà nghiên cứu cho biết cơ chế kháng khuẩn này có thể gây khó khăn cho vi khuẩn.

Khi chúng ta làm việc với một phân tử có khả năng liên kết với các thành phần màng, một tế bào không thể đòi hỏi phải có được một đột biến đơn lẻ hoặc một vài đột biến để thay đổi hóa học của màng ngoài. Đột biến như thế có xu hướng phức tạp hơn rất nhiều trong quá trình tiến hóa trong tự nhiên. Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng E. coli không phát triển bất kỳ sự đề kháng nào với halicin trong thời gian điều trị 30 ngày. Ngược lại, vi khuẩn bắt đầu phát triển đề kháng với kháng sinh ciprofloxacin trong vòng một đến ba ngày, và sau 30 ngày, vi khuẩn này kháng ciprofloxacin cao gấp 200 lần so với lúc bắt đầu thí nghiệm.

Hiên tại các nhà nghiên cứu đang có kế hoạch theo đuổi các nghiên cứu sâu hơn về halicin, hợp tác với một công ty dược phẩm hoặc tổ chức phi lợi nhuận, với hy vọng phát triển nó để sử dụng cho con người.

Các phân tử được tối ưu hóa

Sau khi xác định halicin, các nhà nghiên cứu cũng sử dụng mô hình của họ để sàng lọc hơn 100 triệu phân tử được chọn từ cơ sở dữ liệu ZINC15, một bộ sưu tập trực tuyến khoảng 1,5 tỷ hợp chất hóa học. Việc sàng lọc này, chỉ mất ba ngày, đã xác định 23 ứng cử viên có cấu trúc không giống với các loại kháng sinh hiện có và được dự đoán là không độc hại với tế bào người.

Trong các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm chống lại năm loài vi khuẩn, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng tám trong số các phân tử cho thấy hoạt động kháng khuẩn và hai phân tử có hoạt tính đặc biệt mạnh. Các nhà nghiên cứu hiện có kế hoạch kiểm tra các phân tử này hơn nữa và cũng để sàng lọc thêm cơ sở dữ liệu ZINC15.

Các nhà nghiên cứu cũng có kế hoạch sử dụng mô hình của họ để thiết kế kháng sinh mới và tối ưu hóa các phân tử hiện có. Ví dụ, họ có thể huấn luyện mô hình để thêm các tính năng làm cho một loại kháng sinh cụ thể chỉ nhắm vào một số vi khuẩn nhất định, ngăn chặn nó tiêu diệt vi khuẩn có lợi trong đường tiêu hóa của bệnh nhân.

Roy Kishony, Giáo sư Sinh học và Khoa học máy tính tại Technion (Viện Công nghệ Israel), cho biết, công trình đột phá này cho thấy sự thay đổi mô hình trong phát hiện kháng sinh và thực sự là phát hiện ra thuốc nói chung. Bên cạnh việc sàng lọc trên silica, phương pháp này sẽ cho phép sử dụng học sâu ở tất cả các giai đoạn phát triển kháng sinh, từ khám phá đến cải thiện hiệu quả và độc tính thông qua chỉnh sửa thuốc và hóa dược.

Viet’s Post (theo MIT)

Tags: , , , , , , , ,

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

%d bloggers like this: