Tại sao Covid-19 lây nhiễm với tốc độ cao và cách thức khác thường?

Tóm lược

Một nghiên cứu khoa học mới đây bởi các nhà khoa học ở Đại học Tôn Trung Sơn, Thâm Quyến, Quảng Đông, Trung Quốc đăng trên tạp chí Biochemical and Biophysical Research Communications ngày 17/2/2020 khi phân tích mô hình cấu trúc 3D của vùng tương tác giữa virus và tế bào vật chủ đã phần nào giải thích những câu hỏi lâu nay về tốc độ nhiễm bệnh, cách thức và vật chủ truyền bệnh, tỷ lệ tử vong, và chiến lược phát triển thuốc điều trị hiệu quả “đại dịch” Covid-19 được gây ra bởi 2019-nCoV, một loại coronavirus mới được xác định có độ tương đồng cao với SARS-CoV. Công bố này có vẻ chưa được truyền thông ở trong và ngoài nước chú ý nhiều, và mặc dù chỉ là nghiên cứu lý thuyết trên mô hình máy tính, kết quả nghiên cứu là rất đáng lưu tâm đối với cộng đồng khoa học và dân chúng.

Cụ thể, các tác giả đã thực hiện một phân tích cấu trúc của vùng liên kết thụ thể (receptor binding domain, RBD) của một loại spike glycoprotein chịu trách nhiệm cho sự xâm nhập của coronavirus vào tế bào chủ. Các RBD từ hai loại virus (2019-nCoV và SARS-CoV) chia sẻ 72% độ tương đồng trong các chuỗi axit amin và kết quả mô phỏng phân tử cho thấy các cấu trúc 3D rất giống nhau. Tuy nhiên, 2019-nCoV có một vòng lặp riêng biệt với các gốc glycyl linh hoạt thay thế cho các gốc prolyl cứng nhắc trong SARS-CoV. Kết quả từ phân tích mô hình hóa phân tử tiết lộ rằng RBD ở 2019-nCoV có tương tác mạnh hơn với enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2). Có một phenylalanine F486 độc đáo trong vòng lặp linh hoạt này có khả năng đóng vai trò chính cho phép xâm nhập vào “túi” kỵ nước sâu trong phân tử ACE2. ACE2 được biểu hiện phổ biến với các cấu trúc chính được bảo tồn trên các ngành động vật từ cá, lưỡng cư, bò sát, chim, đến động vật có vú. Phân tích cấu trúc cho thấy rằng ACE2 từ những động vật này có khả năng liên kết RBD của 2019-nCoV, khiến chúng trở thành vật chủ tự nhiên tiềm năng cho virus. 2019-nCoV được cho là truyền qua các giọt hô hấp. Tuy nhiên, vì ACE2 được biểu hiện chủ yếu ở ruột, tinh hoàn và thận, cho nên virus nCoV có thể truyền qua đường tiêu hóa từ miệng và các đường lây truyền khác. Cuối cùng, các tác giả đề xuất phát triển các loại thuốc tiềm năng để chống lại virus này như các kháng thể và các chất ức chế phân tử nhỏ có thể ngăn chặn sự tương tác của ACE2 với RBD.

Chúng ta biết rằng các coronavirus thuộc về một họ virus lớn. Chúng có thể được phân thành bốn chi: Alpha-, Beta-, Gamma- và Delta coronavirus. Các alphacoronavirus đại diện bao gồm coronavirus NL63 (HCoV-NL63), trong khi các betacoronavirus bao gồm SARS-CoV và MERS-CoV gây các đại dịch nổi tiếng nhất gần đây. Dựa trên sự tương tự trình tự axit nucleic, 2019-nCoV được xác định là một betacoronavirus. Sự xâm nhập của tất cả các coronavirus vào tế bào chủ được trung gian bởi một loại spike glycoprotein mang lại cho coronavirus một hình dạng giống như vương miện bằng cách hình thành các gai trên bề mặt của chúng. Trình tự axit amin của phân tử glycoprotein này bao gồm một vùng ectodomain lớn, một vùng xuyên màng và một đuôi nội bào đầu C ngắn.

Virus 2019-nCoV có hệ gen tương đồng 80% với coronavirus gây bệnh SARS (SARS-CoV) được phân lập từ người bệnh hoặc con cầy hương, và tương đồng cao nhất khoảng 88% với một coronavirus tương tự tác nhân gây bệnh SARS nhưng được phân lập từ dơi. Trong toàn bộ bộ gen 29,903 bp của 2019-nCoV, vùng được bảo tồn ít nhất được mã hóa cho một loại spike glycoprotein với độ tương đồng là 74-83%. Spike glycoprotein hình thành gai trên bề mặt của coronavirus và chịu trách nhiệm cho sự xâm nhập của virus vào tế bào chủ. RBD trong phân tử glycoprotein liên kết trực tiếp các thụ thể trên bề mặt tế bào chủ. Trong trường hợp SARS-CoV và CoV tương tự SARS ở dơi, thụ thể là ACE2, một exopeptidase xúc tác sự chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin1-9 hoặc chuyển đổi angiotensin II thành angiotensin1-7. Ở cấp độ protein, toàn bộ glycoprotein và RBD của 2019-nCoV chia sẻ lần lượt 76% và 72% trình tự tương ứng với SARS-CoV.

So sánh các cấu trúc đã biết của RBD từ SARS-CoV và tương tác với ACE2, từ đó suy ra các mô hình phân tử tương ứng cho 2019-nCoV

Kết quả mô phỏng cấu trúc phân tử RBD cho thấy các cấu trúc 3D của 2 virus này rất giống nhau. Tuy nhiên, 2019-nCoV có một vòng lặp riêng biệt với các gốc glycyl linh hoạt thay thế cho các gốc prolyl cứng nhắc trong SARS-CoV. Mô hình hóa phân tử tiết lộ rằng 2019-nCoV RBD có tương tác mạnh hơn với enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2). Có một phenylalanine F486 độc đáo trong vòng lặp linh hoạt này có khả năng đóng vai trò chính cho phép xâm nhập vào “túi” kỵ nước sâu trong phân tử ACE2. ACE2 được biểu hiện phổ biến với các cấu trúc chính được bảo tồn trên các ngành động vật từ cá, lưỡng cư, bò sát, chim, đến động vật có vú. Cụ thể, khi so sánh ACE2 ở người với các đại diện tương ứng ở chim, thú (dơi, cầy hương) thấy tương đồng từ 81-83%, trong khi với đại diện từ bò sát (rắn), lưỡng cư (ếch) và cá có độ tương đồng 59-61%. Do đó, sẽ không có gì ngạc nhiên nếu bất kỳ động vật hoang dã nào trong số này được phát hiện là vật chủ trực tiếp hoặc trung gian của 2019-nCoV. Các coronavirus tương tự như SARS-CoV đã được tìm thấy ở nhiều loài dơi được coi là ổ chứa tự nhiên cho virus. Chúng cũng có thể là vật chủ cho 2019-nCoV. Tuy nhiên, khả năng những động vật máu lạnh như rắn có thể phục vụ như một vật chủ không thể loại trừ. Vùng tương tác linh hoạt được xác định trong nghiên cứu của các tác giả cho thấy có thể cho phép vi rút thích nghi với cả vật chủ máu lạnh và máu nóng.

Chúng ta cũng đã biết 2019-nCoV được cho là truyền qua các giọt hô hấp. Tuy nhiên, ACE2 được biểu hiện rất thấp ở phổi. Điều này giải thích phần nào tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc 2019-nCoV thấp hơn nhiều so với SARS và các bệnh trước đây do coronavirus gây ra. Trong khi đó ACE2 được biểu hiện chủ yếu ở ruột, tinh hoàn và thận, cho nên virus nCoV có thể truyền qua đường tiêu hóa từ miệng đến hậu môn và các đường lây truyền khác. Điều này đã có một vài minh chứng được công bố trước đây. Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng triệu chứng tiêu chảy đã có mặt ở 70% bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV. Quan trọng hơn, một báo cáo gần đây đã chứng minh sự hiện diện của 2019-nCoV trong phân của bệnh nhân bị tiêu chảy khởi phát. Mặc dù phát hiện này đã được ghi nhận trong các báo cáo khác, các xét nghiệm phân và mẫu nước tiểu cho chẩn đoán 2019-nCoV cần được quan tâm, điều này có thể giúp tiết lộ các con đường lây truyền virus khác.

Cuối cùng, các tác giả đề xuất phát triển các loại thuốc tiềm năng để chống lại virus này như các kháng thể và các chất ức chế phân tử nhỏ có thể ngăn chặn sự tương tác của ACE2 với RBD. Điều này dựa trên việc vi rút liên kết với thụ thể RBD cụ thể sẽ quyết định liệu một tế bào hoặc động vật có thể bị nhiễm bệnh hay không và cũng là mục tiêu cho các phát minh trị liệu để điều trị các bệnh do coronavirus gây ra. Bằng cách liên kết trực tiếp với ACE2 trên bề mặt tế bào chủ, các spike glycoprotein đóng vai trò thiết yếu trong việc nhiễm virus. Một cách rõ ràng để ngăn chặn sự lây nhiễm virus là chặn tương tác RBD và ACE2. Điều này có thể đạt được bằng cách sử dụng kháng thể hoặc các chất ức chế phân tử nhỏ. Đương nhiên, các kháng thể và chất ức chế có thể phá vỡ sự tương tác của RBD với ACE2 có tầm quan trọng trong điều trị. Bằng cách sử dụng phương pháp ghép phân tử, một nghiên cứu trước đó đã xác định N- (2-aminoethyl) -1 aziridine-ethanamine là một chất ức chế ACE2 mới ngăn chặn hiệu quả phản ứng dung hợp tế bào với vi rút qua trung gian RBD. Điều này gợi ý một ứng cử viên tiềm năng và là chất chủ lực để phát triển thuốc điều trị. Trong khi đó, các xét nghiệm sinh hóa và tế bào có thể được thiết lập để sàng lọc các thư viện hợp chất hóa học để xác định các chất ức chế mới. Mặt khác, nhiều chất ức chế enzyme hiện đang được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và các bệnh tim mạch khác. Trong số đó có captopril, perindopril, ramipril, lisinopril, benazepril và moexipril. Mặc dù các loại thuốc này chủ yếu nhắm mục tiêu vào ACE, một chất tương đồng của ACE2 với độ tương đồng trình tự 42% và độ tương tự trình tự 61% ở vùng trung tâm xúc tác, nhưng chúng cũng có thể có hiệu quả đối với ACE2. Cần lưu ý rằng các chất ức chế enzyme liên kết với trung tâm xúc tác hơn là vị trí gắn RBD. Tuy nhiên, các chất ức chế enzyme này có thể gián tiếp thay đổi cấu trúc của vị trí gắn RBD và do đó ảnh hưởng đến sự tương tác của ACE2 với RBD. Việc kiểm tra các loại thuốc này về khả năng ngăn chặn tương tác RBD / ACE2 là rất đáng giá, cần được tiếp tục nghiên cứu.

Viet’s Post lược dịch lần đầu từ Biochemical and Biophysical Research Communications

Tags: , , , , , , , ,

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

%d bloggers like this: